Storosios žarnos vėžys – kas naujo? Prof. Rasa Jančiauskienė apie šios ligos medikamentinio gydymo retrospektyvą ir naujienas

Rubrikos: Diagnostika ir gydymas, Naujienos, Pasikalbėkime

2022-04-11

Prof. Rasa Jančiauskienė

Pateikiame  LSMU Kauno klinikų Onkologijos skyriaus vadovės prof. Rasos Jančiauskienės parengtą storosios žarnos vėžio medikamentinio gydymo retrospektyvą ir naujienų apžvalgą.

Trumpa metastazavusio storosios žarnos vėžio medikamentinio gydymo istorija

Lietuvoje kasmet nuo storosios žarnos vėžio miršta apie 800–900 žmonių. Paprastai mirties priežastis yra tolimosios metastazės ir jų sukelti kritiniai organų pakitimai. Iš istorijos žinome, kad negydant žmonių, sergančių metastazavusiu storosios žarnos vėžiu, vidutinė jų gyvenimo trukmė yra apie 6–10 mėn.

Pats pirmasis citostatikas, registruotas išplitusiam storosios žarnos vėžiui gydyti, buvo 5-fluorouracilas (5-FU) – JAV vaistų ir maisto agentūra (angl. Food and drug administration, FDA) šį vaistą registravo 1962 m. 5-fluorouracilo poveikį sustiprinantis leukovorinas (kalcio folinatas) užregistruotas 1952 m. (Leah H. Biller, 2021 m.). Naujesnioji chemoterapija (irinotekanas, oksaliplatina) į klinikinę praktiką atėjo apie 2000 m. Jos deriniai su 5-FU vidutinę sergančiųjų metastazavusiu storosios žarnos vėžiu gyvenimo trukmę pailgino iki 14–16 mėn.

2004 m. prasidėjo biologinės terapijos era. Storosios žarnos vėžys – viena pirmųjų vėžio lokalizacijų, kurių gydymui buvo pradėta skirti biologinė terapija. Tai leido vidutinę metastazavusiu storosios žarnos vėžiu sergančiųjų gyvenimo trukmę pailginti iki poros metų. Vienas iš pagrindinių biologinių procesų, leidžiančių vėžiui augti ir metastazuoti, – angiogenezės aktyvacija. Bandant blokuoti šį procesą, buvo sukurta ir registruota keletas angiogenezės inhibitorių (apie 2004 m. bevacizumabas, 2012 m. afliberceptas, 2015 m. ramucirumabas). Kuriant chemoterapinius vaistus, vienas iš pagrindinių reikalavimų – vaistas turi būti veiksmingas vartojant jį vieną. Tačiau šis dėsnis negaliojo angiogenezės inhibitoriams, kurie vieni reikšmingesnio poveikio mažinant naviką neturėjo, bet juos skiriant kartu su chemoterapija pavyko pagerinti išgyvenamumą.

Kita storosios žarnos vėžiui gydyti svarbi biologinių vaistų grupė – epidermio augimo veiksnio receptoriaus (angl. EGFR) inhibitoriai: 2004 m. registruotas cetuksimabas, 2006 m. – panitumumabas. Šių vaistų kelias medicinos praktikoje puikiai iliustruoja, kaip svarbu išsiaiškinti taikinį, kurį tie vaistai geriausiai veikia, ir tokiu būdu atrinkti tik tuos pacientus, kurių gydymo rezultatai būtų geriausi. Iš pradžių šie biologiniai vaistai buvo registruoti gydyti metastazavusiam storosios žarnos vėžiui, kurio ląstelėse randama EGFR raiška. Vėliau (apie 2009 m.) paaiškėjo, kad kur kas svarbesnė yra vadinamoji KRAS geno mutacija vėžio ląstelėse. Klinikiniai tyrimai parodė, kad EGFR inhibitorių pridėjimas naudingiausias buvo pacientams tada, kai KRAS mutacijos nebuvo rasta. Jei KRAS (o vėliau nustatyta, kad ir NRAS) genas buvo mutuotas, biologinės terapijos pridėjimas nebuvo naudingas. Dar daugiau – kai kurie tyrimai parodė, kad EGFR inhibitoriai ne tik nebuvo naudingi tais atvejais, kai naviko ląstelėse buvo nustatyta KRAS mutacija, bet šios biologinės terapijos pridėjimas netgi pablogino gydymo rezultatus.

Į klinikinę praktiką atėjus biologinei terapijai, vidutinė sergančiųjų metastazavusiu storosios žarnos vėžiu gyvenimo trukmė pailgėjo iki maždaug 2 metų.

Kas naujo metastazavusio storosios žarnos vėžio gydyme?

Pastaraisiais metais Lietuvos pacientams tapo prieinami (kompensuojami) dar du geriami medikamentai: chemoterapinis vaistas trifluridinas / tipiracilas ir taikinių terapija, kinazių inhibitorius regorafenibas. Šie vaistai paprastai skiriami metastazavusio storosios žarnos vėžio trečiosios eilės gydymui, išsaugo gyvenimo kokybę, pagerina išgyvenamumą ir leidžia tikėtis vidutinės 7–8 mėn.  gyvenimo trukmės.

Pastaraisiais metais į onkologiją ateina vadinamasis agnostinis gydymas: vaistai skiriami nepriklausomai nuo pirminio naviko lokalizacijos, atsižvelgiant į jo molekulinius žymenis.

Vienas iš tokių svarbių žymenų – mikrosatelitų nestabilumas (angl. MSI-H) naviko ląstelėse, kuris nulemia klaidingai suporuotų nukleotidų DNR pažaidų taisymo sistemos sutrikimą. Šis požymis gali būti randamas apie 4–8 proc. metastazavusio storosios žarnos vėžio atvejų. Navikai, kuriuose randamas mikrosatelitų nestabilumas, yra sėkmingai gydomi šiuolaikine imunoterapija. 2020 m. NEJM medicinos žurnale paskelbti tyrimo rezultatai parodė, jog metastazavusio storosios žarnos vėžio pirmosios eilės gydymui skiriant imunoterapiją pembrolizumabu, ji dvigubai pailgino laiką iki ligos progresavimo (liga progresavo vidutiniškai po 16,5 mėn., palyginti su 8,2 mėn. įprastinės chemoterapijos ir biologinės terapijos derinio grupėje). Todėl jau 2020 m. JAV vaistų ir maisto administracija pembrolizumabą registravo MSI-H metastazavusio storosios žarnos vėžio pirmosios eilės gydymui, o Lietuvos pacientams, kaip tikimasi, šis vaistas turėtų tapti kompensuojamas jau šiemet.

Yra ir daugiau agnostinio gydymo pavyzdžių. Navikams, turintiems sulietą neurotrofinės tirozino receptorių kinazės (NTRK) geną, veiksmingi yra tropomiozino receptorių kinazės (TRK) inhibitoriai larotrektinibas ar entrektinibas. Apie 3 proc. storosios žarnos vėžio turi žmogaus epidermio antrojo tipo receptoriaus (angl. HER2) raišką. Tais atvejais, kai kartu yra nustatoma HER2 raiška ir nemutuoti KRAS bei BRAF genai, veiksminga gali būti antiHER2 terapija trastuzumabu ir pertuzumabu.

5–9 proc. atvejų storosios žarnos vėžio ląstelėse randama BRAF mutacija. Paprastai šių navikų prognozė yra bloga, tačiau ją pagerinti galima skiriant BRAF inhibitorių enkorafenibą kartu su monokloniniais antikūnais (cetuksimabu ar panitumumabu).

Apie epidemiologinę storosios žarnos vėžio situaciją pasaulyje ir Lietuvoje – doc. dr. Giedrė Smailytė:

„GLOBOCAN duomenimis pasaulyje 2020 m. nustatyta daugiau nei 1,9 mln. naujų storosios žarnos vėžio atvejų ir 935 tūkst. mirčių nuo šio vėžio. Storosios žarnos vėžys tarp naujų susirgimų vėžiu užima trečią vietą, tačiau tarp mirčių yra antras. Storosios žarnos vėžys yra tarsi socioekonominio šalies išsivystymo žymuo ir sergamumas šia liga didėja didėjant žmogaus socialinės raidos indeksui (angl. Human Development Index, HDI). Sergamumas nuosekliai didėja daugelyje Rytų ir Pietų Europos šalių, Pietų ir Centrinėje Azijoje, Pietų Amerikoje. Sergamumo didėjimas anksčiau buvusio mažo sergamumo regionuose susijęs su gyvenimo būdo ir mitybos pokyčiais – didėja gyvulinių maisto produktų suvartojimas, mažėja fizinis aktyvumas, didėja antsvorio ir nutukimo paplitimas, o kūno masės indekso padidėjimas yra nepriklausomas storosios žarnos vėžio veiksnys. Kiti svarbūs rizikos veiksniai yra alkoholio vartojimas, rūkymas, raudonos ir perdirbtos mėsos vartojimas, o kalcio, pilno grūdo ir skaidulų gausaus maisto ir pieno produktų vartojimas riziką mažina.

Pirminė profilaktika, t. y. rizikos veiksnių vengimas, jų paplitimo mažinimas yra svarbiausias būdas kontroliuoti didėjantį sergamumą storosios žarnos vėžiu. Jau dabar kai kuriose ekonomiškai išsivysčiusiose šalyse stebimas sergamumo mažėjimas siejamas su sveikesniu gyvenimo būdu ir, neabejotinai, su profilaktine patikra, ypač kolonoskopijos naudojimu ir ikivėžinių darinių šalinimu. Pastaraisiais metais kai kuriuose ekonomiškai išsivysčiusioje šalyse, tarp jų JAV, Australijoje, Kanadoje, stebimas sergamumo didėjimas tarp jaunų (iki 50 metų amžiaus) žmonių. Manoma, kad sergamumo didėjimas susijęs su mityba, dideliu kūno masės indeksu, gyvenimo būdo veiksniais, tačiau šių rizikos veiksnių įtaka storosios žarnos vėžio atsiradimui nustatyta tiriant vyresnio amžiaus žmones, todėl kitų, galbūt specifinių, rizikos veiksnių paieška tebėra aktuali.

Nacionalinio vėžio instituto duomenimis, pastaraisiais metais Lietuvoje diagnozuojama apie 1700 storosios žarnos vėžio atvejų kasmet. Mūsų šalyje susirgimai storosios žarnos vėžiu užima antrą vietą ir tarp susirgimų, ir tarp mirčių nuo vėžio. Sergamumas storosios žarnos vėžiu Lietuvoje, kaip ir daugelyje kitų šalių, nuosekliai didėja, tačiau pas mus sergamumas šiuo metu dar yra ženkliai mažesnis nei Vakarų ir Šiaurės Europos šalyse.

Pagrindinis būdas sumažinti mirtingumą nuo storosios žarnos vėžio – ankstyvas ligos diagnozavimas, dėl ko gerėja susirgusiųjų išgyvenamumas. Mūsų instituto mokslininkų atlikta susirgusiųjų storosios žarnos vėžiu išgyvenamumo pokyčių analizė parodė gerėjančią situaciją. Išanalizavus daugiau nei 20 tūkst. susirgusiųjų duomenis nustatyta, kad neišplitusio vėžio atvejų dalis padidėjo nuo 33,9 proc. 1998–2002 metais iki 42,0 proc. 2008–2012 metais, o metastazavusio ir išplitusio vėžio dalis sumažėjo 11,1 proc. ir 15,5 proc. Bendras 5-erių metų reliatyvusis išgyvenamumas padidėjo nuo 39,9 proc. iki 51.5 proc. Pažymėtina, kad išgyvenamumo gerėjimas nustatytas visų sublokalizacijų ir visų stadijų vėžiui. Nustačius ankstyvų stadijų vėžį išgyvenamumo rodikliai siekia 78,6 proc., o kai vėžys jau metastazavęs 5-erių metų išgyvenamumas tėra 6,6 proc.

Lietuvoje pradėjus vykdyti Storosios žarnos vėžio ankstyvosios diagnostikos programą, kurios tikslas anksti diagnozuoti storosios žarnos navikus, išgyvenamumo rodiklių gerėjimo, o tuo pačiu ir mirtingumo mažėjimo, galime tikėtis ir ateityje.“