Polifenolių nauda gydant onkologines ligas: tinkamai parinkti fitopreparatai gali prisidėti prie geresnio galutinio rezultato, sako onkologė chemoterapeutė Giedrė Anglickienė
Rubrikos: Diagnostika ir gydymas, Naujienos, Pasikalbėkime
2023-04-05
Gydytoja onkologė chemoterapeutė Giedrė Anglickienė
Solidiniai navikai dažniausiai gydomi juos šalinant chirurginiu būdu ir/ar konservatyviai – atliekant chemoterapiją ar radioterapiją. Realizuojant sisteminį priešvėžinį gydymą kyla daug iššūkių, tokių kaip gydymo specifiškumas, vaistų įsisavinimas, naviko visavertis atsakas, navikinių ląstelių rezistentiškumas bei sisteminis gydymo toksiškumas. Šių dienų onkologijoje pagrindinis gydymo tikslas yra ne tik rasti kuo specifiškesnį konkretaus naviko gydymą, bet ir siekti kuo efektyvesnio atsako į gydymą bei maksimaliai ilgalaikio gydymo efekto.
Kaip žinia, onkologinės ligos diagnozė bei gydymas labai paveikia sergančiojo kasdienybę. Dažnai sergantysis pats ar paskatintas įvairių istorijų, išgirstų per socialines medijas ar iš artimųjų, greta jau skiriamo standartinio gydymo pradeda vartoti papildomus preparatus, kurie turėtų padėti įveikti ligą. Dažnu atveju tokie preparatai yra žoliniai ir pacientai nemano, jog galėtų sau pakenti juos vartodami, tačiau svarbu pažymėti, jog fitoterapija, kuri yra reikšminga gydomosios medicinos dalis, gali turėti nemenką įtaką ne tik pradėtam tradiciniam gydymui, bet ir paties paciento sveikatai. Būtent todėl labai svarbu žinoti, kokius preparatus galima vartoti konkrečios ligos atveju, ir dėl jų visuomet tartis su savo gydančiu chemoterapeutu.
Augaluose gausu bioaktyvių medžiagų, teigiamai veikiančių įvairius žmogaus organizmo procesus ir galinčių padėti pagerinti onkologinių ligonių savijautą. Jau nuo neatmenamų laikų pastebėta, jog žmonės, kurie valgo daugiau vaisių ir daržovių, serga rečiau, ne išimtis ir sergamumas vėžiu. Polifenolių gausu mūsų kasdieniuose maisto produktuose, tokiuose kaip arbata, vynas, kakava, vaisiai, daržovės, uogos ar pirmo spaudimo alyvuogių aliejus, įvairiausi prieskoniai (cinamonas, ciberžolė). Polifenoliai yra daugiau nei 10 000 biologiškai aktyvių medžiagų apimanti organinių junginių šeima, kuri turi bendrą fenolio žiedų sistemą. Šie natūralūs junginiai onkologijoje žinomi dėl savo naudingų savybių, tokių kaip laisvųjų radikalų šalinimas, oksidacinio streso mažinimas ir uždegimo moduliavimas. Polifenoliai gali padidintichemopreparato, patenkančio į naviko ląsteles, kiekį (arba: pagerinti chemopreparato patekimą į naviko ląsteles), sulėtinti vaistų metabolizmą organizme, paveikti fermentų aktyvumą (pvz., citochromų ir glutationo-S-transferazių), net padidinti navikinių ląstelių jautrumą citostatiniams preparatams. Polifenoliai turi įtakos ir kitiems vėžiniams procesams: padeda mažinti vėžinių ląstelių cheminį atsparumą, įskaitant patologinių ląstelių žūties (autofagijos ir apoptozės) reguliavimą, EMT, ROS, DNR atstatymo procesus. Deja, fenolinius junginius gaunant su maistu, iškyla keletas jų efektyvumą ribojančių kliūčių: mažas tirpumas, žemas biologinis prieinamumas, prastas patekimas į ląsteles, greitas skilimas, junginių nestabilumas ir jautrumas aplinkos veiksniams. Todėl specialios paskirties fitopreparatuose šie junginiai surišami su tinkamais nešėjais, leidžiančiais sumažinti greito skilimo ir patekimo į ląsteles problemas bei pagerinti preparatų bioprieinamumą, kas didina jų efektyvumą.
Šiame straipsnyje aptarsime polifenolių (resveratrolio ir kurkumino) galimą naudą gydant onkologines ligas.
Polifenoliai ir jų vaidmuo gydant vėžį
Tiek resveratrolis, tiek kurkuminas, vartojami kartu su įvairiais chemoterapiniais preparatais, veikia sinergiškai. Šie polifenoliai reguliuoja ne vieną signalinį kelią, atsakingą už vėžinių ląstelių atsparumą tradiciniam gydymui bei apoptozės išvengimą. Dažnai šie polifenoliai ir chemopreparatai, vartojami kartu, veikia tuos pačius signalinius kelius ir taip pasireiškia sinerginis jų poveikis, pavyzdžiui:
- prostatos vėžiui gydyti skiriamas antiandrogeninis preparatas bikalutamidas blokuoja androgeno receptorius. Toks pat veikimo mechanizmas būdingas ir kurkuminui.
- taksanai (docetakselis, paklitakselis) veikia kaip ląstelės mitozės inhibitoriai slopindami mikrovamzdelius sudarančio baltymo tubulino polimerizaciją ir taip blokuodami mikrovamzdelių susidarymą. Mikrovamzdeliai dalyvauja ląstelės dalijimosi (mitozės) procesuose. Resveratrolis ir kurkuminas sinergiškai jungiasi prie tubulino ir trukdo jo polimerizacijai į mikrovamzdelius.
Resveratrolis ir kurkuminas didina citostatinių vaistų, patenkančių į vėžines ląsteles, kiekį (arba: gerina citostatinių vaistų patekimą) , mažina vėžinių ląstelių atsparumą gydymui ir pailgina vaistų pasišalinimo iš vėžinės ląstelės laiką. Šie polifenoliai gali apsaugoti ir nuo galimų gydymo šalutinių reiškinių, pavyzdžiui, sumažinti doksorubicino indikuoto kardiotoksiškumo tikimybę ar platinos junginių sąlygoto neurotoksiškumo ir ototoksiškumo padarinius.
Apoptozės ir autofagijos skatinimas
Vienas pagrindinių signalinių kelių, kurį reguliuoja tiek resveratrolis, tiek kurkuminas, yra apoptozės (kontroliuojamos ląstelės žūties) sukėlimas ir autofagijos (savęs sunaikinimo) reguliavimas. Tuo paaiškinama polifenolių ir chemopreparatų sinergija. Citotoksinių vaistų pažeistos vėžinės ląstelės įjungia autofagijos procesus – pradeda skaidyti savo pažeistas organeles ir taip išsigelbėja. Polifenoliai patologinės ląstelės žūtį gali sąlygoti įvairiais keliais: slopindami ląstelės fosforilinimą ir mitogeno aktyvuotos proteinkinazės (MAPK) signalinio kelio aktyvavimą, didindami kalcio patekimą į ląstelę ir aktyvuodami nuo kalcio/kalmodulino priklausomą proteinkinazę II (CaMKII), didindami PI3K/Akt. baltymo ekspresiją, reguliuodami p53 raišką ir kitais keliais. Paveiksle parodyta, kad kurkuminas veikia kaip autofagijos reguliatorius – slopindamas autofagijos signalinius kelius padidina ląstelių jautrumą chemoterapiniams vaistams, tokiems kaip 5-fluorouracilas (5-FU).
Kurkumino ir 5FU sinerginis poveikis
Paveikslo A dalyje pavaizduotas vėžinių ląstelių atsakas veikiant tik 5-FU. Nors 5-FU veikia AKT/mTOR/ULK1 signalinį kelią ir taip bando slopinti ląstelės autofagiją, įsijungia kitas signalinis kelias – AMPK (angl. adenosine monophosphate-activated protein kinase), kuris aktyvina autofagiją ir lemia vėžinės ląstelės išgyvenimą. Paveikslo B dalyje matome kurkumino ir 5-FU sąveikos mechanizmą. Kurkuminas kartu su 5-FU slopina tiek AKT/mTOR/ULK1, tiek AMPK signalinius kelius, todėl visiškai išjungiama vėžinės ląstelės galimybė vykdyti autofagiją, ląstelės lieka pažeidžiamos 5-FU ir žūsta.
Resveratrolis skatina chemoterapijai atsparių vėžinių ląstelių apoptozę. Jis, kaip ir kurkuminas, veikia AMPK signalinį kelią bei didina apoptozę skatinančių baltymų kiekį chemoterapijai atspariose ląstelėse.
Vienas iš kitų galimų resveratrolio priešvėžinio veikimo mechanizmų yra patologinės ląstelės ciklo sustabdymas S (sintezės) fazėje. Šioje fazėje gaminama antra DNR kopija, kad, ląstelei dalijantis, kiekviena nauja ląstelė gautų po 2 vienodas DNR kopijas. Dalis priešvėžinių medikamentų, pavyzdžiui, platinos turintys junginiai (oksaliplatina, cisplatina) ar 5-FU, trukdo vėžinės ląstelės DNR sintezei, nauja kopija nepasigamina ir ląstelės negali dalytis. Resveratrolis, pailgindamas patologinės ląstelės buvimą S fazėje, leidžia daugiau ląstelių būti paveikiamoms chemopreparatų, kurie trukdo DNR sintezę, taip stabdydami tolesnį ląstelių dalijimąsi.
Angiogenezės ir metastazavimo slopinimas
Transkripcijos faktorius NF-κB (angl. nuclear factor κB) patologinėse ląstelėse yra susijęs su vėžio vystymusi ir progresavimu didindamas su piktybiškumu susijusių genų raišką, kas skatina vėžinių ląstelių išgyvenimą, proliferaciją, angiogenezę bei metastazavimą. Pastebėta, kad kurkuminas vartojamas kartu su docetakseliu slopina ląstelių dalijimąsi ir skatina apoptozę blokuodami ne tik mikrovamzdelių susidarymą, bet ir NF-κB sintezę ir sąveiką su DNR. Tyrimai rodo, kad docetakselis, skiriamas vienas, nekeičia su apoptoze susijusių baltymų raiškos. Apoptozę skatinantis efektas pastebėtas tik docetakseliui veikiant sinergiškai su kurkuminu
Tiek kurkumino, tiek resveratrolio vartojimas kartu su docetakseliu taip pat mažina augimo faktoriaus HER2 (angl. human epidermal growth factor receptor 2) raišką vėžinių ląstelių paviršiuje. HER2 yra susijęs su ligos prasta prognoze ir didesniu vėžinių ląstelių agresyvumu, sumažėjus jo raiškai slopinamas naviko augimas ir progresavimas. Prostatos vėžio atveju kurkuminą vartojant kartu su bikalutamidu sumažėja p65 transkripcijos faktoriaus kiekis, kas taip pat lėtina ligos progresavimą.
Vaisto patekimo į ląstelę moduliavimas
Storosios žarnos, krūties, kiaušidžių, plaučių, kasos ir kt. vėžio atvejais nustatomas padidėjęs onkobaltymo mucino 1 (MUC1) kiekis. Vienas iš paaiškinimų galėtų būti tai, jog dideli MUC1 kiekiai „padengdami“ vėžio ląstelių paviršių trukdo priešvėžiniams preparatams patekti į ląstelę. Kurkuminas, sumažindamas MUC1 kiekius navikinės ląstelės paviršiuje, leidžia į ląsteles patekti didesniems kiekiams chemopreparatų. MUC1 savo viduląsteline dalimi taip pat sąveikauja su vėžinės ląstelės baltymais, juos slopina, pavyzdžiui, transkripcijos faktorių p53, kuris vadinamas „priešvėžiniu“ transkripcijos faktoriumi, ir skatina vėžio progresavimą. Taigi MUC1 blokavimas didina ne tik vaisto, patenkančio į ląstelę kiekį, bet ir mažina ligos progresavimo tikimybę.
Rezistentiškumo gydymui mažinimas
Resveratrolis citotoksinį docetakselio ir doksorubicino poveikį gali didinti ir slopindamas P-glikoproteino veikimą. P-glikoproteinas yra baltymas, susijęs su ląstelių atsparumu citostatikams. Tai baltymas-pompa, kuris aktyviai išmeta ląstelei toksišką vaistą į ląstelės išorę. Kuo didesnė šio baltymo raiška patologinėse ląstelėse, tuo jos atsparesnės gydymui. Slopindamas P-glikoproteino raišką resveratrolis mažina vėžinių ląstelių atsparumą ir didina chemoterapijos efektyvumą.
1 ir 2 lentelėse apibendrintai pateikiami resveratrolio ir kurkumino veikimo keliai vėžinėse ląstelėse.
1 lentelė. Resveratrolio reguliuojami signaliniai keliai vėžinėse ląstelėse
| Reguliuojamas signalinis kelias | Resveratrolio poveikis |
| Ksenobiotikų neutralizavimas
|
Slopinamas chemoprepatarų metabolizmas:
¾ Mažinamas už ksenobiotikų (pavyzdžiui, priešvėžinių vaistų) metabolizmą atsakingo transkripcijos faktoriaus AhR (angl. aryl hydrocarbon receptor) prisijungimas prie DNR ¾ Slopinama CYP (angl. cytochrome P450) baltymų raiša ir aktyvumas. CYP neutralizuoja ksenobiotikus |
| Antioksidacinis poveikis | Didinama NQO-1 (angl. NAD(P)H dehydrogenase 1) ekspresija. NQO-1 stabilizuoja p53 ir apsaugo jį nuo degradacijos
p53 baltymas saugo ląsteles nuo supiktybėjimo |
| Uždegimo slopinimas | Mažinama COX-2 (angl. cyclooxygenase-2) raiška ir aktyvumas
COX-2 atsakingas už uždegimo inicijavimą |
| Ląstelės ciklo stabdymas | ¾ Didinama transkripcijos faktoriaus p21 raiška (p21 atsakingas už ląstelės ciklo stabdymą G1 fazėje)
¾ Mažinama ciklinų raiška (ciklinai skatina ląstelės ciklą) ¾ Stabdomas ląstelės ciklas S (sintezės) fazėje ¾ Slopinama tubulino polimerizacija į mikrovamzdelius ir dalijimosi verpstės susidarymas mitozės metu |
| Apoptozės skatinimas | ¾ Didinama „mirties“ receptorių ant ląstelės membranos ekspozicija
¾ Didinama kaspazių raiška (kaspazės dalyvauja apoptozės procesuose) ¾ Didinama apoptozės reguliatorių Bax (angl. Bcl-2-associated X protein) raiška ¾ Didinamas mitochondrijų aktyviųjų deguonies formų, kurios skatiną apoptozę, kiekis |
| Angiogenezės ir metastazavimo slopinimas | ¾ Mažinama VEGF (angl. vascular endothelial growth factor) raiška. VEGF stimuliuoja angiogenezę – naujų kraujagyslių susidarymą
¾ Mažinama MMP (angl. matrix metalloproteinase) raiška. MMP yra fermentai, kurie skaido ląstelę supantį tarpląstelinį užpildą ir taip leidžia vėžinei ląstelei lengvai judėti ir metastazuoti ¾ Mažinama raiška HIF-1α (angl. hypoxia-inducible factor 1-alpha), kuris reaguoja į hipoksiją (deguonies trūkumą) ląstelėse ir skatina angiogenezę, vėžinių ląstelių išgyvenimą ir metastazavimą |
2 lentelė. Kurkumino reguliuojami signaliniai keliai vėžinėse ląstelėse
| Reguliuojamas signalinis kelias | Kurkumino poveikis |
| Apoptozės skatinimas | ¾ Didinama „mirties“ receptorių ekspozicija ląstelės paviršiuje
¾ Didinama kaspazių raiška ir aktyvacija. Kaspazės dalyvauja apoptozės procesuose ¾ Skatinamas nuo kaspazių nepriklausomas apoptozės signalinis kelias ¾ Didinama Fas receptorių agregacija. Agreguoti Fas receptoriai skatina apoptozę ir signalizuoja imuninei sistemai apie vėžines ląsteles ¾ Skatinama DNR fragmentacija ¾ Slopinami apoptozę slopinantys baltymai ¾ Didinama apoptozės reguliatorių Bax (angl. Bcl-2-associated X protein) raiška ¾ Reguliuojama autofagija, skatinamas proteosomos (proteolitinė sistema, skaidanti viduląstelinius baltymus) susidarymas |
| Ląstelės augimo ir dalijimosi sutrikdymas | ¾ Slopinamas PI3K/AKT/mTOR signalinis kelias, kuris daugumos navikų (ypač kiaušidžių, krūties) atveju yra suaktyvėjęs ir lemia sumažėjusią apoptozę bei greitesnį ląstelių dalijimąsi
¾ Slopinami augimo faktoriai ir jų receptoriai, pavyzdžiui: · HER2 (angl. human epidermal growth factor receptor 2), kuris lemia krūties vėžio agresyvumą · Androgeno receptoriai, kurie skatina ląstelės dalijimąsi ir išgyvenimą (dažniausiai, prostatos vėžio atveju) · IGF (angl. insulin-like growth factor) – skatina ląstelės dalijimąsi ir apoptozės išvengimą ¾ Slopinamas telomerazės aktyvumas, todėl nebeilgėja chromosomų telomeros. Sveikose ląstelėse telomerazė neaktyvi, todėl ląstelė turi ribotą skaičių dalijimųsi, dėl aktyvios telomerazės vėžinės ląstelės gali dalintis neribotai |
| Ląstelės ciklo reguliavimas | ¾ Reguliuojamas ląstelės ciklas
¾ Slopinama mikrovamzdelių veikla – trukdoma tubulinui polimerizuotis, vykdoma mikrovamzdelių depolimerizacija. Mikrovamzdeliai atsakingi už dalijimosi verpstės susidarymą ir chromosomų paskirstymą ląstelės dalijimosi metu ¾ Slopinamas dalijimosi verpstės susidarymas mitozės metu, taip trukdoma vėžinei ląstelei pasidalinti |
| Angiogenezės ir metastazavimo slopinimas | ¾ Mažinama VEGF (angl. vascular endothelial growth factor) raiška ir taip slopinama angiogenezė
¾ Mažinama MMP (angl. matrix metalloproteinase) raiška. MMP yra fermentai, kurie skaido tarpląstelinį užpildą ir taip leidžia vėžinei ląstelei lengvai judėti ir metastazuoti ¾ Didinama audinių MMP slopiklių (angl. tissue inhibitor of metalloproteinase) raiška – jie slopina MMP veiklą ir neleidžia ląstelei skaidyti tarpląstelinio užpildo ir metastazuoti |
| Uždegimo slopinimas | ¾ Mažinama COX-2 (angl. cyclooxygenase-2) raiška ir aktyvumas. COX-2 dalyvauja arachidono rūgšties signaliniame kelyje ir yra atsakinga už uždegimo sukėlimą
¾ Mažinama 5-LOX (angl. arachidonate 5-lipoxygenase) raiška ir aktyvumas. LOX dalyvauja arachidono rūgšties signaliniame kelyje ir uždegimo mediatorių leukotrienų sintezėje COX-2 ir 5-LOX fermentai vėžio atveju reguliuoja ląstelės dalijimosi, migracijos ir išgyvenamumo procesus |
| Antioksidacinis poveikis | Aktyvuojama tioredoksino reduktazė (angl. thioredoxin reductase), dalyvaujanti tioredoksino kelyje Tioredoksinas apsaugo DNR nuo oksidacinių pažaidų |
Gydant onkologines ligas tradicinė medicina yra nuolat tobulėjanti bei duodanti puikius rezultatus, tačiau svarbu nepamiršti, jog tinkamai parinkti fitopreparatai taip pat gali prisidėti prie dar geresnio galutinio rezultato. Visavertė, polifenoliais papildyta mityba bei optimaliai pritaikytas polifenolių preparatas padės sėkmingiau kovoti su liga. Vis dėlto labai svarbu turėti galvoje, kad, vartojant chemopreparatų derinius su fitopreparatais, itin svarbu nepakenkti sau, todėl visuomet, prieš pradedant vartoti kokį nors papildomą medikamentą būtina pasikonsultuoti su savo gydančiu onkologu ar šeimos gydytoju.
