Dendritinių ląstelių vakcina – “už” ir “prieš”: ar gydytis nepatvirtinta ir nekompensuojama vakcina, ar standartine imunoterapija?
Rubrikos: Diagnostika ir gydymas
2018-10-09
Ar gydytis klinikoje dar nepatvirtinta ir nekompensuojama individualiai ruošiama dendritinių ląstelių vakcina, ar naudotis tarptautinių gydymo standartų siūloma imunoterapija?
“Tik dendritinės ląstelės, suaktyvintos vėžio antigenais, inicijuoja visą imuninį priešvėžinį mechanizmą, – sako Nacionalinio vėžio instituto Imunologijos laboratorijos vedėja dr. Vita Pašukonienė. – Jei jos to padaryti neįstengia organizme natūraliai, to pasiekiama gydomosiomis dendritinių ląstelių vakcinomis.”
„Šios vakcinos yra žinomos bei bandomos klinikinėje praktikoje ne vienus metus, deja, išskyrus pavienius atvejus, reikšmingo klinikinio atsako negauta, – teigia Nacionalinio vėžio instituto Klinikinių tyrimų laboratorijos vedėjas dr. Vincas Urbonas. – Šiuo metu šis gydymo būdas neįtrauktas į tarptautinius vėžio gydymo standartus bei nėra įregistruotas Europos medicinos agentūros ir Nacionaliniame vėžio institute netaikomas.“
dr. Vita Pašukonienė
Vėžio imunologija šiandien
“Vėžio imunologija šiandien – ypač kunkuliuojanti mokslo sritis, – sako imunologė dr. V. Pašukonienė. – Pagrindiniai klausimai kyla jau ne dėl naujų vėžio ir imuninės sistemos sąveikos mechanizmų tyrimų, o dėl to, kaip turimas žinias panaudoti praktikoje, kaip nustatyti, kada vienas ar kitas imunoterapinis metodas bus veiksmingas, kaip juos derinti su tradiciniais vėžio gydymo metodais (medikamentine terapija ar spinduliniu gydymu), kaip pritaikyti tinkamiausią gydymą pacientui pagal jo poreikius.“
Pastaraisiais metais paskelbta daug tyrimų, kurių metu pagal pačiame navike surandamas imunines ląsteles ir jų išskiriamas medžiagas vėžys priskiriamas tam tikram imuniniam tipui. „To tipo identifikavimas klinicistams galėtų tapti nuorodomis į geriausius sprendimus, parenkant konkrečiam pacientui tinkamiausias gydymo strategijas, derinant įvairias imunoterapijos galimybes su chemoterapija bei spinduliniu gydymu, – sako mokslininkė imunologė. – Negana to, kuriamos išplėstinės duomenų bazės dirbtiniam intelektui kurti šioje srityje – gydymo strategijoms parinkti pagal objektyvius vėžio imuninių žymenų pokyčius. Tačiau tai dar ateityje, bet ir šiandien kūrybiškam gydytojui imunologai jau gali pasiūlyti sprendimų, kaip individualizuoti gydymą.“
Terapija dendritinėmis ląstelėmis – vienas iš imunoterapijos būdų
Vėžio imunoterapija plačiąja prasme – tai manipuliacijos imuninės sistemos komponentais, turint tikslą sustiprinti priešvėžines imunines reakcijas. Manipuliuoti galima paties paciento suaktyvintomis imuninėmis ląstelėmis (T limfocitais, dendrititinėmis ląstelėmis, natūraliais kileriais), kurios, grąžintos į ligonio organizmą, ne tik atkuria natūralias priešvėžines reakcijas, bet ir formuoja imuninę atmintį, nukreiptą prieš vėžines ląsteles, arba farmacinių kompanijų pagamintais monokloniniais antikūnais, blokuojančiais vieną ar kitą signalą ant imuninių ląstelių paviršiaus.“Viena grupė metodų sukelia imuninį atsaką, kita – suaktyvina jau esantį, tačiau nuslopintą priešvėžinį atsaką. Dendritinių ląstelių terapija – tik vienas iš ląstelinės imunoterapijos būdų, kuriuo imuninis atsakas sukeliamas, – aiškina dr. V. Pašukonienė. – Tam, kad imuninė sistema galėtų naikinti vėžines ląsteles, pirmiausia ji turi jas pamatyti. Visi žinome, kad vėžinė ląstelė išsivysto iš normalių, savų organizmo ląstelių. O imuninė sistema per milijonus metų „išmokinta“ atskirti ir naikinti svetimas bei pavojingas struktūras organizme, tačiau neliesti savų. Ir ji nereaguos į vėžį tol, kol pakitimai vėžinėje ląstelėje netaps matomi dendritinėms ląstelėms. Tais atvejais, kai imuninė sistema nemato vėžio arba mato, bet nesureaguoja, pirma ir vienintelė pagalba imuninei sistemai – „paviešinti“ vėžinės ląstelės „kitoniškumą“, moksliškai tariant, pateikti dendritinėms ląstelėms vėžio antigenus.” Visi šie procesai yra skirtingi sergant įvairių formų vėžiu, skiriasi ir dėl individualių pacientų savybių, be to, dar ir keičiasi priklausomai nuo taikomo gydymo. Todėl vėžio gydymas imuninės sistemos komponentais turi būti kuo labiau individualizuotas“. Pasak mokslininkės imunologės, tik dendritinės ląstelės, suaktyvintos vėžio antigenais, inicijuoja visą imuninį priešvėžinį mechanizmą. Jei jos to padaryti neįstengia organizme natūraliai, to pasiekiama gydomosiomis dendritinių ląstelių vakcinomis. Gydant šiuo būdu, iš paciento kraujo išskirtos ir laboratorijoje užaugintos dendritinės ląstelės su vėžio antigenais „supažindinamos“ laboratorijoje ir suleidžiamos atgal pacientui. Kitas ląstelinės imunoterapijos privalumas – imunologinė atmintis. Dendritinių ląstelių aktyvinti limfocitai organizme „prisimena“ svetimuosius (analogiškai priešinfekciniam imunitetui po skiepų) ir ateityje gali padėti kovoti su vėžio metastazėmis. Pagal pasaulyje atliktų dendritinių ląstelių vakcinų klinikinių tyrimų metaanalizių duomenis šių vakcinų monoterapijos (naudojant tik dendritinių ląstelių vakcinas) klinikinis efektas siekia nuo 30 iki 50 % gydant prostatos, kiaušidžių, inkstų vėžį, melanomą ir netgi smegenų vėžį glioblastomą. Per pastaruosius metus augančios diagnostikos, vakcinų gamybos technologijos bei diagnostika paremtas derinimas su kitais priešvėžinės terapijos būdais šį lygį dar turėtų kilstelti
Tais atvejais, kai imuninė sistema vėžį mato, kai susiformuoja priešvėžinis atsakas, bet vėžys įvairiais būdais jį slopina, tampa veiksminga ir medikamentinė imunoterapija – įvairūs slopikliai, blokuojantys nepageidaujamus vėžio mechanizmus, nukreiptus prieš jį puolančią imuninę sistemą. Slopiklių tikslas – atpalaiduoti vėžio nuslopintas imunines reakcijas. „Farmacinės kompanijos jau yra sukūrusios trijų skirtingų molekulių ant limfocitų paviršiaus slopiklius, iš kurių du registruoti Lietuvoje. Tačiau šie vaistai, netgi ir nekalbant apie labai dideles jų rinkos kainas, gali būti veiksmingi tik tuo atveju, jeigu dendritinės ląstelės natūraliai arba vakcinų pavidalu atliko savo funkcijas – sukėlė priešvėžinį imuninį atsaką , – sako dr. V. Pašukonienė. – Jei dendritinės ląstelės neatliko savo darbo ir nesukėlė limfocitų priešvėžinių reakcijų, atpalaiduoti tiesiog nėra ko. Be to, šie vaistai labai sunkiai skinasi savo kelią dėl nežmoniškos jų kainos ir veiksmingi tik tol, kol vartojami. Imunologinės atminties ir ilgalaikio poveikio jie nesuformuoja. ”
Lietuvoje taikoma terapija dendritinėmis ląstelėmis – ko gali tikėtis onkologine liga sergantis pacientas?
Onkologine liga sergantis pacientas tikisi geriausio prieinamo gydymo. Pats efektyviausias variantas būtų naudoti visus įmanomus imunoterapinius metodus, tiek ląstelinę imunoterapiją (ne tik dendritinių ląstelių, bet ir natūralių kilerių ar T limfocitų), tiek medikamentinę (imuninius slopiklius) bei jų derinius su spinduliniu ar chemoterapiniu gydymu, nes vėžys savo gynybai naudoja visus įmanomus imuninės sistemos slopinimo mechanizmus. Tačiau kol kas tai praktiškai neįmanoma ir tenka rinktis iš to, ką turime. Dr. V. Pašukonienė sako, jog Lietuvoje priešvėžinė terapija dendritinių ląstelių vakcinomis yra taikoma. Vilniuje yra Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos įgaliotas gamintojas, kuris iš paciento kraujo ląstelių pagal individualiai jam išrašytą receptą gamina šias vakcinas. Deja, kaip ir visur pasaulyje, tokio gydymo Ligonių kasos nekompensuoja, todėl kol kas gana komplikuota būtų jį paskirti valstybinėse gydymo įstaigose. Mūsų Institute, kur šis gydymo būdas kaip mokslinio tyrimo objektas buvo ilgus metus tirtas ir tobulintas, planuojamas klinikinis tyrimas. Šio tyrimo metu kartu su standartiniu chemoterapiniu gydymu dendritinės ląstelės bus taikomos kiaušidžių vėžiu sergančioms pacientėms. Vėliau tikimės išplėsti dendritinių ląstelių taikymo galimybes ir esant kitų formų vėžiui.
Visi gydymo metodai turi ne tik privalumų, bet ir trūkumų: chirurginis gydymas palieka randų, chemoterapija naikina greitai besidauginančias ląsteles, tiek sveikas, tiek vėžines. Kokių trūkumų turi šis gydymo metodas?
Pagrindinis kiekvieno iš jūsų išvardytų metodų trūkumas – po vieną jie dažniausiai rodo tik dalinį efektyvumą, ypač gydant pažengusią onkologinę ligą. Imunoterapija – ne išimtis. Tiek vien vakcinacija dendritinėm ląstelėm, tiek slopikliai pavieniui nėra pakankamai efektyvūs. Pirmiausia trūksta patikimų diagnostinių testų įvertinti vieno ar kito metodo reikalingumą tam tikru atveju, o antra – vėžys niekada nesinaudoja vienu apsaugos nuo imuniteto mechanizmu. Todėl ir geriausi gydymo rezultatai gaunami tais atvejais, kai gydytojas turi galimybę pasirinkti ir kūrybiškai derinti tiek standartinį gydymą (chirurginį, spindulinį, medikamentinį) su įvairiomis imunoterapijomis, tiek skirtingo poveikio imunoterapijas tarpusavyje.
Kalbant apie imunoterapijų šalutinius poveikius, labai svarbu paminėti, kad imuniteto stimuliavimas svetimais antgenais – mums visiems žinoma procedūra. Tai, pavyzdžiui, profilaktiniai skiepai nuo infekcinių ligų. Šių skiepų atveju svetimus virusų ar bakterijų baltymus parodome poodyje esančioms nesubrendusioms dendritinėms ląstelėms, kurios aktyvina limfocitų priešbakterines ar priešvirusines reakcijas. Ir po tokio “apmokymo” imuninė sistema naujų infekcijų atvejais nesunkiai susidoroja su jau žinomu priešu. O kaip organizmas reaguoja į skiepus? Parausta ir tampa šiek tiek skausminga skiepo vieta, kartais pakyla temperatūra. Šios reakcijos niekas netgi nevadina šalutiniu poveikiu. Tai įrodymas, kad imuninė sistema “pamatė” ir sureagavo.
Naudojant priešvėžines dendritinių ląstelių vakcinas tikslas analogiškas – apmokyti imuninę sistemą pažinti “priešą”. Pagrindiniai skirtumai – “supažindinimas” vyksta mėgintuvėlyje, o ne pačiame organizme, antra, šis metodas naudojamas gydymo, o ne profilaktiniais tikslais. Tačiau reakcija į priešvėžinę vakciną dažniausiai būna analogiška profilaktiniams skiepams nuo infekcijų – vakcinavimo vietos paraudimas, bendra nedidelio peršalimo būsena.
Visai kitokia situacija kalbant apie slopiklius. Reikia prisiminti, kad be nuslopintų priešvėžinių reakcijų, organizme yra labai daug kitų imuninių reakcijų, kurias gerai funkcijonuojanti sistema slopina. Tai autoimuninės reakcijos, reakcijos prieš savus reikalingus baltymus. Limfocitų, kurie bręsdami parodo nors menkiausią aktyvumą savų baltymų atžvilgiu, veikla iš karto slopinama. Atpalaiduodami nuslopintas priešvėžines reakcijas, atpalaiduojame ir visas tokių autoreaktyvių limfocitų reakcijas. Taigi viena iš sunkesnių dalies imuninės patikros taškų slopiklių šalutinių reakcijų – autoimuninės ligos. Kiti slopikliai gali sukelti imuninės sistemos „perkaitimą“. Limfocitai, atlikę savo darbą, įjungia savęs naikinimo mechanizmus (natūralią apoptozę). Norėdami priversti prieš vėžį nusistačiusius limfocitus savo darbą atlikti „su dideliais viršvalandžiais“, panaudodami slopiklius mes išjungiame jų galimybę apoptuoti. Deja, natūralios apoptozės mechanizmai išjungiami ir kitiems, ne prieš vėžį kariaujantiems limfocitams. Taip „išprievartauti“, nusilpę limfocitai gali sutrikdyti daugelio imuninių reakcijų mechanizmus.
Ar gali imunoterapija pakenkti?
“Jei kalbėsime apie individualiai ruošiamas dendritinių ląstelių vakcinas, tai blogiausia, kas gali nutikti jomis gydantis, tai jokio poveikio nebuvimas, – sako dr. V. Pašukonienė. – Šis gydymo būdas labai artimas natūraliam imuninės sistemos veikimo principui, todėl nesukelia neigiamų padarinių. O neturėti poveikio gali dėl kelių priežasčių. Pirmiausia imuninės sistemos išjudinimas užtrunka kelis mėnesius, o pradėjus gydymą esant smarkiai išplitusiai ligai, jau bet kuriuo atveju sunku tikėtis gerų rezultatų. Kita problema – tai vėžio ir imuninės sistemos sąveikos vertinimo nebuvimas ir su tuo susijęs efektyvių įvairių gydymo kombinacijų trūkumas. Ties šia problema dabar daug dirba viso pasaulio onkoimunologai ir, tikimės, ateityje imuninė diagnostika bus atliekama ne tik moksliniais tikslais.
Gydymas imuninės sistemos patikros taškų slopikliais nėra natūralus, nors ir efektyvus gydant vėžį. Tačiau jis paremtas prievartiniu imuninės sistemos perprogramavimu, todėl turi būti skiriamas labai atsargiai. Kaip minėjau, kai kurie slopikliai (ypač ipilimumabas, vienas iš dviejų Lietuvoje registruotų slopiklių) šalia savo gydomojo poveikio sukelia stiprias autoimunines reakcijas. Kitų su klinikiniais tyrimais į Lietuvą ateinančių slopiklių, neleidžiančių suaktyvintiems limfocitams išeiti į “užtarnautą poilsį”, šalutiniai poveikiai dar tiriami. Reikia tikėtis, kad jų sukeliamas priešvėžinis efektas bus didesnis nei grėsmė kitoms imuniteto grandims.”
dr. Vincas Urbonas
Priešinga nuomonė – gydytis reikėtų tik įrodytais ir įregistruotais metodais
Nacionalinio vėžio instituto Klinikinių tyrimų laboratorijos vedėjas dr. Vincas Urbonas yra įsitikinęs, jog vėžį gydyti reikia tik įregistruotais, tarptautiniuose gydymo standartuose siūlomais gydymo metodais.
„Per paskutiniuosius metus imunoterapija, kaip pažengusio ar metastazavusio vėžio gydymo būdas, užėmė tvirtas pozicijas tarptautiniuose gydymo standartuose ne tik gydant melanomą, bet ir kitų lokalizacijų vėžį ir šis gydymo būdas vis plačiau taikomas. Ekspertų teigimu, apie 2025 m. imunoterapija, kaip vėžio gydymo būdas, taps viena iš dominuojančių sisteminės terapijos rūšių.
Tai kas gi ta imunoterapija? Kokios jos rūšys vyrauja šiuo metu gydant vėžį? Kokios tolesnės perspektyvos bei esamos galimybės Lietuvoje?
Imunoterapija – tai medikamentino gydymo būdas, kuriuo siekiama aktyvinti paties organizmo priešvėžinį atsaką arba, kitais žodžiais tariant, aktyvinti priešvėžinį imunitetą. Pati šio gydymo koncepcija skiriasi nuo kitų sisteminės terapijos rūšių (chemoterapijos, taikinių terapijos), nes imunoterapija vėžį veikia ne tiesiogiai, o aktyvindama T limfocitus, kurie ir „kovoja“ su vėžinėmis ląstelėmis. Atradus ant vėžio bei imuninės sistemos ląstelių paviršiaus esančias molekules, imuninės patikros slopiklius, kontroliuojančius imuninio atsako intensyvumą bei stiprumą, buvo sukurti vaistai, įgalinantys aktyvinti jau esamą priešvėžinį organizmo imunitetą. Šiuo metu imuninės patikros slopikliai (ang. immune checkpoint inhibitors) sudaro imunoterapijos pagrindą.
Skiriama keletas slopiklių rūšių (anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-CTLA-4), kurie šiuo metu yra Europos medicininės agentūros patvirtinti kaip efektyvūs bei veiksmingi ir yra plačiai naudojami gydant pažengusius ar metastazavusius plaučių, inkstų, šlapimo pūslės, galvos-kaklo vėžius, melanomą. Pagrindinis šių vaistų privalumas yra tas, kad klinikinis efektas ilgalaikis ir gali trukti ne vienus metus, ko nepavyksta pasiekti gydant kitais sisteminiais priešvėžiniais medikamentais.
Kaip ir kiekvienas gydymo metodas, imunoterapija sukelia nepageidaujamų reiškinių, be to, ne kiekvienam pacientui šis gydymo būdas yra veiksmingas. Nepageidaujami reiškiniai dažniausiai yra susiję su imuninės sistemos aktyvinimu. Suaktyvinti T limfocitai gali pažeisti ir normalias organizmo ląsteles, sukeldami vadinamąsias autoimuninio pobūdžio reakcijas. Dažniausiai pažeidžiama oda (įvairūs bėrimai), gleivinės (viduriavimas), gali būti pažeidžiamos endokrininės liaukos, kepenys, plaučiai, kitos organizmo struktūros. Labai ryškių pažeidimų pasitaiko pakankamai retai ir imunoterapija paprastai toleruojama ženkliai geriau nei chemoterapija bei taikinių terapija, tačiau šie pacientai turi būti aktyviai stebimi gydytojo onkologo ir atsiradus šalutinių reiškinių adekvačiai gydomi.
Kaip jau minėjau, ne visiems pacientams imunoterapija efektyvi ir šiuo metu vyksta daug klinikinių studijų siekiant padidinti atsaką į šį gydymą. Klinikinių studijų metu bandomi esamos imunoterapijos bei kitų gydymo metodų (radioterapijos, chemoterapijos, taikinių terapijos) deriniai, atliekami tyrimai naujų imunoterapinių vaistų, veikiančių imuninės patikros aktyvintojus ar vėžio mikroaplinkoje esančias bioaktyvias medžiagas, kurios slopina imuninį atsaką.
Kaip vienas iš teorinių būdų, galinčių sustiprinti imuninės patikros slopintojų priešvėžinį efektyvumą, yra dendritinių ląstelių vakcinos. Apie šias vakcinas paskutiniu metu daug rašoma lietuviškoje spaudoje. Šios vakcinos yra žinomos bei bandomos klinikinėje praktikoje ne vienus metus. Deja, išskyrus pavienius atvejus, reikšmingo klinikinio atsako nėra gauta. Šiuo metu šis gydymo būdas nėra įtrauktas į tarptautinius vėžio gydymo standartus, nėra įregistruotas Europos medicinos agentūros ir Nacionaliniame vėžio institute netaikomas.
Daug vilčių siejama su trečios kartos dendritinių ląstelių vakcinomis, kurių koncepcija skiriasi nuo ankstesnės kartos vakcinų. Ištyrus konkretaus paciento vėžio genetinę medžiagą, nustatomos šiam vėžiui būdingos specifinės baltyminės struktūros (neoantigenai), kurie yra susintetinami ir naudojami šių vakcinų gamybai. Du pirmos fazės klinikiniai tyrimai parodė, kad ši vakcina yra efektyvi gydant melanomą, planuojami tolesni antros fazės tyrimai.
Norėčiau pasidžiaugti, kad nuo š.m. liepos mėnesio, sveikatos apsaugos ministrui pasirašius įsakymą dėl kompensuojamųjų vaistų sąrašo išplėtimo, neoperabiliai bei metastazavusiai odos melanomai gydyti turėsime pirmus imunoterapinius vaistus – anti-PD 1 slopiklius pembrolizumabą bei nivolumabą.
