„Genetinių technologijų pažanga padėjo pasiekti proveržį vėžio diagnostikos ir gydymo srityse, suteikė vilties, kad netolimoje ateityje sugebėsime išgydyti daugelį navikų ir onkologinė liga taps lėtine kontroliuojama patologija“, – sako genetikė prof. Sonata Jarmalaitė, sutikusi išsamiau papasakoti apie genetinių tyrimų raidą ir apie dažniausiai atliekamus genetinius tyrimus.
Kaip susiję genų pažeidimai/mutacijos su taikomu gydymu? Ar šios sąsajos leidžia kiekvienam pacientui pritaikyti atitinkamą gydymą?
Vėžys – tai daugelio genetinių pakitimų sukelta liga, tačiau tik dalis šių pakitimų yra reikšmingi vėžio raidai. Būtent į šias vėžio atsiradimą lemiančias mutacijas nusitaiko šiuolaikinė taikinių terapija. Jos tikslas – nustačius vėžį sukėlusią mutaciją blokuoti jos pasireiškimą ir taip slopinti naviko augimą. Nors šiuo metu tiriama daugybė molekulių, potencialiai galinčių slopinti įvairių genų mutacijas, tik dalis tokių medžiagų registruota kaip priešvėžiniai vaistai. Kūrimo, tyrimų ir registravimo procesas užtrunka, be to, kiekvienas navikas yra unikalus savo mutacijų spektru. Tad šiuo metu dar negalime kiekvienam vėžiu susirgusiam pacientui pasiūlyti taikinių terapijos. Tuomet taikome kitus pakankamai efektyvius vėžio gydymo būdus.
Kaip vystėsi genų tyrimo metodai?
Jei atsisuktume laiką atgal, tai pamatytume, kad genetinių tyrimų metodų raida žengė koja kojon su mokslo pažanga: tyrimai sudėtingėjo, jautrumas ir patikimumas didėjo, o atlikimo laikas trumpėjo. Prie genetinų tyrimų klestėjimo labiausiai prisidėjo polimerazės grandininės reakcijos (toliau – PGR) atradimas, jos pritaikymas ir modifikavimas tolesniems tyrimams vykdyti. PGR metodą 1983 metais sukūrė Nobelio premijos laureatas Kary Mullis. Šiuo metu klinikoje ypač plačiai naudojamas kiekybinės PGR metodas, kurio pagrindu sukurta daugybė IVD testų specifinėms genų mutacijoms aptikti.
Kitas plačiai taikomas genetinių tyrimų metodas – sekoskaita, kurios metu nuskaitoma geno seka. Šis metodas jau skaičiuoja 40-sius metus ir vis dar yra populiarus bei aktualus. Pirmos kartos sekoskaita vadinama – Sengerio sekoskaita. Šiuo metodu galime nustatyti geno seką, nedidelius sekos pokyčius. Tačiau šiandienos poreikių šis metodas nebetenkina. Klinikinėse laboratorijose išsamiai naviko mutacijų profilio analizei atlikti naudojami naujos kartos sekoskaitos metodai, leidžiantys ištirti daugelio genų mutacijas vienu metu ir padedantys aptikti net sudėtingiausius genominius persitvarkymus. Naujos kartos sekoskaitos pagrindu veikia Foundation One testas – vienas pirmųjų ir išsamiausių testų, skirtų visapusiškai naviko mutacinio profilio analizei.
Kokiais atvejais išsamus genomo profilio tyrimas Foundation One suteiktų didžiausią pridėtinę vertę?
Foundation One testas unikalus tuo, kad tiria ne tik paprastas vieno ar kelių nukleotidų mutacijas, bet gali aptikti didelius genominius persitvarkymus, kurių negali nustatyti kiti genetinių tyrimų metodai. Testas padeda įvertinti įvairaus pobūdžio genetinius pokyčius net 315 vėžio genų sekose ir intronuose. Testas validuotas daugelyje mėginių, surinktų iš viso pasaulio ligoninių, ir parodė puikų tikslumą ir patikimumą identifikuojant naviko kilmę, agresyvumą. Šiuo testu nustatytos navikui būdingos genetinės mutacijos iš karto susiejamos su informacija apie esamą taikinių terapiją, galinčią blokuoti šiuos pokyčius ir naviko augimą. Kai nustatoma mutacija, kuriai gydyti dar nėra registruoto vaisto, pateikiamas sąrašas klinikinių tyrimų – dalyvaujant juose galima gauti tinkamiausią gydymą.
Toks išsamus genetinis tyrimas ypač svarbus tikslinant reto netipiško naviko diagnozę, parenkant gydymą, kai navikas agresyvios eigos, kai visos prieinamos gydymo strategijos išsemtos. Testas ypač naudingas sergantiesiems pažengusiu IIIB–IV stadijos nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu ar bet kuriuo kitu agresyviu IV stadijos solidiniu naviku, kai yra menkas atsakas naudojant įprastinį gydymą ir didelė tikimybė aptikti gydymui parinkti svarbius genomo pokyčius (pvz., sergantiesiems kasos vėžiu). Testas gelbėja gydant karcinomą, kai nežinoma pirminė naviko lokalizacija, kai turimas nedidelis biopsijos mėginys, o papildoma biopsija dėl paciento būklės nerekomenduotina. Ateityje, plėtojantis vėžio imunoterapijai, šio testo poreikis dar labiau didės, nes tyrimai rodo kad mutacijomis turintys navikai geriau atsako į šį gydymo būdą.
Išsamus naviko genominio profilio tyrimas Foundation One testu pateikia visą reikiamą informaciją apie naviko genetinius ypatumus, jo kilmę, agresyvumą ir kompleksiškumą (mutacijų gausą ir įvairovę), o svarbiausia – identifikuoja geriausius taikinius efektyviai taikinių terapijai, pateikia registruotų vaistų ar klinikinių tyrimų sąrašą. Testas yra puikus pagalbininkas gydytojui chemoterapeutui parenkant tinkamiausią gydymą.
Kokie genetinės diagnostikos metodai taikomi NVI? Kokie biožymenys tiriami dažniausiai?
Nacionalinio vėžio instituto Genetinės diagnostikos laboratorijoje klinikinėje medžiagoje tiriami taikinių terapijos taikiniai – dažniausios vėžio genų mutacijos. Taip pat tiriame vėžio rizikos genų mutacijas, kai žinomas šeiminis polinkis sirgti vėžiu. Šiems tyrimams taikome patikimus standartizuotus genetinius testus, o esant poreikiui tiriame daugelio genų mutacijas naujos kartos sekoskaitos metodu.
Taikydami IVD testus tiriame dažniausias melanomos, storžarnės ir plaučių vėžio mutacijas, kurias privalu žinoti prieš paskiriant taikinių terapiją. Šiuos tyrimus galime atlikti ne tik naviko audinyje, bet ir ligonio kraujyje cirkuliuojančioje naviko DNR, taikant vadinamąją skysčių biopsiją. Daugėjant registruotų taikininių vaistų plečiasi ir tiriamų vėžio genų paletė. Esame įsidiegę plačią vėžio genų analizės paletę, leidžiančią identifikuoti daugelį vėžiui būdingų genetinių pakitimų.
Daugiau nei pusę visų Genetinės diagnostikos laboratorijoje atliekamų genetinių tyrimų sudaro BRCA1/2 genų mutacijų tyrimai, skirti paveldimo krūties ar kiaušidžių vėžio sindromui nustatyti. Per ne visus metus ištyrėme daugiau nei 500 pacientų, nustatėme arti 50 šeiminio vėžio atvejų. Netgi nustatėme kelis BRCA2 geno mutacijos nešiotojus tarp vyrų, sergančių prostatos vėžiu. Sudėtingesniems atvejams analizuoti taikome naujos kartos sekoskaitos metodą. Šiuo metodu identifikavome devynias papildomas BRCA genų mutacijas, kurių neaptikome įprastais tyrimo metodais. Informacija apie paveldėtą BRCA mutaciją labai svarbi gydytojams parenkant stebėsenos ar gydymo strategiją, bet kartu tai žinia artimiausiems paciento giminaičiams, palikuonims apie padidėjusią šeiminio vėžio riziką ir būtinybę kontroliuoti ligos pasireiškimą prevencinėmis priemonėmis, bendradarbiaujant su specialistais.
